骨髓中的造血干细胞，一部分在胸腺中发育成T淋巴细胞，一部分在骨髓中发育成B淋巴细胞。T细胞在体液免疫和细胞免疫均发挥作用，且可分泌淋巴因子；B细胞只在体液免疫发挥作用。人体大多数免疫反应都是由细胞免疫和体液免疫共同完成的。

B细胞和T细胞的发现，被认为是现代免疫学的起点。然而，其发现者 Cooper 和 Miller 却在半个世纪里备受诺贝尔奖的冷落，即便2018年的诺贝尔生理学或医学奖正是建立在其基础之上。这引起一些学者的不平，来听听他们的解读吧。

1 T细胞和B细胞

提到免疫系统，相信大家都不陌生，它负责抵御外来病原体的攻击以及肃清人体内变异细胞的反叛，维护我们身体的正常运转。

实际上，人类对于免疫系统的认识经历了漫长的过程，直到半个世纪前，免疫才真正发展为一门学科，而其中的起始点便是T细胞和B细胞的发现。

图：B细胞3D透视图和人类T细胞扫描电镜图

T细胞和B细胞的作用之重要以及用途之广泛，让它们被发现之后的免疫学研究产生了翻天覆地的变化。2018年诺贝尔生理学或医学奖就颁给了肿瘤免疫治疗方向，而这种治疗的原理正是通过释放被癌细胞抑制的T细胞功能，来达到治疗癌症的目的。

然而，令所有人不解的是，T细胞和B细胞的发现者，Max D. Cooper和Jacques Miller，竟然一直与诺奖无缘。

图：Max D. Cooper(左)和Jacques Mille（右）

免疫系统的发育过程受到精确的调控，它的运转机制也毫不亚于一本情节错综复杂的长篇小说。由于篇幅限制，今天的文章中我们只详细介绍其中的两种非常重要的细胞，T细胞和B细胞。

2 B细胞和T细胞的发现：伟大的巧合

T细胞和B细胞都是通过精确制导对病原进行打击的细胞类型，但是由于工作机制的不同，它们并不是经常一起出现。讲一个故事让大家感受一下它们的实力，其中先让B细胞客串一下反派：

一个叫Emily的小姑娘在她5岁的时候得了急性淋巴细胞白血病，她体内肆虐的是一种恶性B细胞。这种病在儿童中比较多见，也有85%的病人在经过两轮化疗之后就可以痊愈，甚至都不需要去做骨髓移植。可惜Emily不是那幸运的85%之一，她体内的恶性B细胞，甚至躲过了高强度化疗的剿灭。走投无路的医生和科学家尝试了一种实验性的方法，取出她的T细胞进行改造，然后派它们去她身体里清除了恶性B细胞并守护她至今。这便是CAR-T疗法最经典的故事。

这里需要先为B细胞正个名。健康人体内的B细胞并不是坏人，反而是我们免疫系统当中非常重要的组成部分。B细胞的“B”来源于它第一次被发现的动物器官——鸟类的法氏囊Bursa of Fabricius（并不是”笨蛋”的B，在此要特别提醒看过《工作细胞》的童鞋们），它负责的部分被称为体液免疫，其最重要的功能就是制造抗体。

而T细胞的T来源于它们的主要发育场所——胸腺thymus，在免疫系统中负责的工作被称为细胞免疫。T细胞基本分为两种类型：一种携带CD4分子，被称为辅助性T细胞（Th），也叫做CD4+T细胞，负责帮助其他免疫细胞的工作；另一种携带CD8分子，被称为杀伤性T细胞（CTL），也叫做CD8+T细胞，负责杀死不正常的人体自身细胞。

最早发现B细胞在鸟类的法氏囊中产生的人就是Max D. Cooper。他用鸡做实验，发现切除掉法氏囊并接受X射线照射的雏鸡体内完全没有抗体产生。之后通过切除鸡的胸腺，他又发现了胸腺是T细胞的发生场所。

Jacques Miller的实验动物则是现在都被广泛使用的小鼠。他发现小鼠被切除胸腺之后丧失了对异体器官的排异反应，也由此鉴定出人类最后一个未被认识的器官——胸腺的功能。此后，他鉴定出淋巴细胞分为T细胞和B细胞两个类群，分别源自小鼠胸腺和骨髓。

3 B细胞和T细胞如何在人体内发挥效用？

作为哺乳动物的一员，人类B细胞的祖先在我们的骨髓里发育分化，经过基因重排等等过程，让成熟的每一个B细胞都带一种能识别不同物质结构的蛋白分子，称为B细胞受体（BCR）。当有病原入侵我们，遇上带着能识别它的受体的B细胞，这个B细胞就会复制自己，并且制造更多受体（此时被称为抗体）分泌出去，如同拿着匕首的忍者扔出飞刀。

抗体飞出去结合在病原上，可以直接杀死或者帮助其他免疫细胞杀死这些病原。当病原被清除，失去了目标的B细胞大多数会自然灭亡，留下少部分分泌抗体在体内巡逻一段时间。我们注射的大部分疫苗也是利用了体内的B细胞，让它们识别与病原体有相同结构的疫苗，然后制造出在体内巡逻的B细胞和抗体，保护我们不受真正病原的侵害。

图：B细胞执行功能的过程，复制受体识别和消灭病原

T细胞的成长过程跟B细胞非常相似：T细胞的祖先从骨髓移动到胸腺，然后发育分化，每一个成熟的T细胞也是带着不同的T细胞受体（TCR）在体内巡逻。T细胞不会自己去识别病原体，它需要抗原呈递细胞将处理好的病原碎片交给它。Th细胞在识别病原之后，会迅速增殖成熟并制造大量细胞因子，辅助其他类型的免疫细胞，例如B细胞和杀伤性T细胞。

刚才我们的故事中Emily被改造的T细胞就是杀伤性T细胞，它们被激活之后可以杀死人体内被感染的细胞和癌变的细胞。

被病原体感染的细胞非常好办，只要它们表面上带了不属于人体的物质，杀伤性T细胞就会识别它们并将其杀死。而癌变的细胞就要狡猾得多，他们携带的物质绝大部分都是人体内本身存在的物质，只是跟正常细胞有数量上的差别，而正常的免疫细胞不会识别或杀死自体的细胞，这就是癌细胞常常得以逃脱免疫监控的原因。

在我们之前提到的案例中，科学家通过改造Emily的杀伤性T细胞，赋予它们识别一个只在B细胞表面出现的分子——CD19的能力。被改造过的细胞叫做CAR-T细胞(chimeric antigen receptor T-cell，嵌合抗原受体T细胞)，它们将Emily体内的B细胞全部清除掉之后，还留有一少部分一直巡逻，以防恶性B细胞卷土重来。虽然正常的B细胞也同样牺牲了，但是免疫力被削弱总比死于白血病要好得多。

图：CAR-T治疗过程，改造杀伤性T细胞来识别和消灭B细胞

可以说，是T细胞和B细胞的发现让免疫治疗成为可能。在维持免疫系统的众多细胞中，T细胞和B细胞是非常合适的利剑，因为它们易于分离和培养，能在体外大量增殖，并且作为获得性免疫的一部分在体内拥有非常强大的力量。

至于Max D. Cooper和Jacques Miller最终会不会获得诺奖，我觉得已经根本不重要了，他们的名字将永远地被记录在教科书上，接受世世代代生物医学学生的顶礼膜拜。

参考资料：

1. https://www.chop.edu/stories/relapsed-leukemia-emilys-story

2. CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia.Shannon L. Maude et al, Blood Jun 2015, 125 (26) 4017-4023

3. Alexander D. Gitlin& Michel C. Nussenzweig, Immunology: Fifty years of B lymphocytes, Nature 517, 139–141 (08 January 2015)

4. Geoff Watts, Jacques Miller: immunologist who discovered role of the thymus, The Lancet VOLUME 378, ISSUE 9799, P1290, OCTOBER 08, 2011