王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率

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肝脏,人体的“消化系统中心”,有五大功能,24小时在线营业。

王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率(图1)

(图源:”腾讯医典“公众号)


同时肝脏也是,一个“沉默寡言”的器官。


一边承受着你给的伤害,一边自我修复着继续工作。


肝硬化,便是其中一种慢性损伤,当被发现时通常已到了晚期。

王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率(图2)

(图源:”腾讯医典“公众号)


肝硬化失代偿期是指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段,以门静脉高压和肝功能严重损伤为特征,患者常因并发腹水、原发性腹膜炎、消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征及脓毒症等导致多脏器功能衰竭而死亡。


对于肝硬化失代偿期患者的治疗,主要是针对病因的药物、抗肝纤维化药物及补充白蛋白、利尿、内镜硬化或套扎、血液净化(人工肝)、血管介入等对症治疗。这些治疗虽然可以有效延缓患者疾病的进展,但无法完全逆转所有患者的肝脏功能减退。


细胞疗法在肝硬化中的应用


干细胞是近年来备受关注一类具有多向分化潜能的组织干细胞,细胞经各种途径移植后均可到达病损部位,并分化成神经干细胞、成熟神经元和肝细胞,能安全和有效改善肝脏损伤后的功能恢复,为干预肝炎肝硬化提供新思路。


01

德国学者于2005年首次利用细胞疗法干预肝脏疾病,使得干细胞在临床上用于干预肝病研究成为热点。


02

2007年—2017年期间,广东省某医院开展60例终末期肝病患者临床研究,通过细胞疗法干预后,结果显示,所有患者症状明显改善。


03

在失代偿期肝硬化领域,2012年我国王福生院士团队开展的临床研究显示,脐带间充质干细胞能有效提高肝功能。研究发现,接受间充质干细胞治疗的患者没有任何不良副作用。


04

2014年,中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组发布了我国第1个干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化的专家共识。共识发布以来,干细胞移植治疗失代偿期肝硬化的临床证据不断积累。国家卫生健康委员会和国家药品监督管理局也陆续颁布了有关干细胞临床研究的指导政策,以规范并促进干细胞治疗临床研究及转化应用。


05

2020年5月,全球首例胚胎干细胞诱导肝脏细胞移植成功,这是人类在干细胞治疗肝病领域的又一突破,为难治性肝病的治疗带来新希望。


06

2021年,由中华医学会医学工程学分会干细胞工程学组组织有关专家对干细胞移植规范化治疗失代偿期肝硬化进行论证,更新共识,对今后的干细胞移植治疗失代偿肝硬化的临床工作提供参考和指导。


最新研究证实:间充质干细胞改善失代偿性肝硬化


近期,国内王福生院士的最新研究结果[1]显示,脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能及长期生存率。相关研究结果(预印本)在国际肝病学杂志(Hepatology International)审议中。

王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率(图3)


共有219例患者纳入研究,其中108名患者接受干细胞治疗,111名患者作为对照组,并进行了长达75个月的随访。结果显示,脐带间充质干细胞可以减轻肝素的氨基转移,明显改善肝脏功能,并且干细胞治疗组的总体生存率高于对照组。这一研究给间充质干细胞治疗肝硬化的安全性和有效性提供了新的证据。

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间充质干细胞用于肝硬化的临床研究


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深圳市第三人民医院在肝病治疗上临床经验丰富,积极开展新技术、新疗法,对于间充质干细胞治疗肝病开展了一系列研究[2]。研究结果表明,间充质干细胞对改善失代偿期间肝硬化患者白蛋白、凝血酶原的功能有明显效果

王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率(图5)


选取院内90例失代偿期肝硬化患者随机分为试验组和对照组,试验组应用外周静脉注入脐带间充质干细胞 + 常规治疗方案,在治疗第0 周、4周、8周后,临床表现、体征指标显示患者在1~3周内水肿、乏力、尿少等症状有所缓解,4~8周内症状持续好转,试验组在第 8 周后肝功能合成指标( ALB) 较治疗前具有明显的改善。


人脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化具有良好的治疗效果,可明显改善失代偿期肝硬化患者白蛋白、凝血酶原的功能


 02 

一项来自解放军第105医院感染科临床研究[3]表明:多次接受脐带间充质干细胞移植治疗可改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的肝功能,安全性可行

王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率(图6)


在60例乙型肝炎肝硬化患者中,接受单次HUC-MSCs肝内移植治疗2 例,接受多次细胞移植治疗20例,另20例对照组接受常规内科治疗。在随访12个月和24个月后,三组肝功能指标变化的比较:单次移植组血清ALB水平显著高于对照组;在随访36个月结束时,多次移植组血清TBIL、ALB、INR和Child-Pugh评分与单次移植组和对照组相比,均有显著统计学差异;在随访36个月结束时,多次接受细胞移植患者肝脏最大平扫面积较对照组显著增大,脾脏长度和厚度较对照组显著缩小。

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在肝内移植后,脐带间充质干细胞可直接到达受损的肝损伤部位,一方面可分化成新的肝脏功能细胞,或还能“催醒”自身肝脏细胞;另一方面,通过脐带间充质干细胞分泌的各种细胞因子,修复和营养受损的干细胞


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安徽医科大学附属解放军临床学院联合解放军第一O五医院在《中国组织工程研究》发表论文[3],探讨人脐带间充质干细胞对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者免疫功能及预后的影响

王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率(图8)


将118例失代偿期乙型肝炎肝硬化患者随机分为2组,对照组(n=59)进行内科常规治疗,观察组(n=59)在内科常规治疗的基础上进行人脐带间充质干细胞移植,先经肝固有动脉注射10mL干细胞悬液,然后经静脉注射10mL干细胞悬液,细胞总数为(4.0-4.5)×10^8。治疗后12周,两组MELD评分、Child-Pugh分级评分显著降低,观察组并发症发生率低于对照组,观察组生存率提高


在免疫方面,抑制T、B淋巴细胞的增殖和T8细胞的增殖、分化,上调Treg细胞,抑制炎症,减轻肝组织炎症程度。


 未来展望


间充质干细胞治疗肝病是目前细胞生物发展领域关注的热点、焦点。去年11月,中国医药生物技术协会公布了新增的13个通过备案的干细胞临床研究项目,其中之一与肝脏疾病相关,截止目前,国内已经有近10个与肝脏疾病相关的干细胞临床研究项目通过备案

王福生院士:脐带间充质干细胞显著改善失代偿性肝硬化的肝功能,提高长期生存率(图9)

随着全球范围内临床研究深入开展,细胞疗法将在肝病干预中发挥愈发重要的作用,希望未来间充质干细胞治疗能够成为肝病治疗的新方向,改善我国肝病防治现状。



参考文献:

[1]Shi Ming,Li Yuan Yuan,Xu Ruo Nan,Meng Fan Ping,Yu Shuang Jie,Fu Jun Liang,Hu Jin Hua,Li Jing Xin,Wang Li Feng,Jin Lei,Wang Fu Sheng. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial[J]. Hepatology International,2021,15(6).

[2] 王平.人脐带间充质干细胞治疗失代偿期肝硬化的早期疗效[J].吉林医学,2017,38(08):1417-1419.

[3] 李卓家,杨桂林,李晓良,吴其恺,邓欣,李炜,王平,周伯平.人脐带血间充质干细胞移植治疗晚期肝硬化45例临床观察.现代免疫学,2013,33(06):484-487.

[4] 方雪晴,张骏飞,宋海燕,陈照林,董静,潘劲劲,陈曦,刘波,陈从新.人脐带间充质干细胞治疗后失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的免疫功能和预后.中国组织工程研究,2017,21(17):2696-2701.

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