盘点| CAR-T细胞疗法最新研究进展

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CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy),即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法是一种出现了很多年但近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被 认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样,CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程,正是在这一系列的演化过程中,CAR-T技术逐渐走向成熟。


这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)的人工受体,而且在经过基因修饰后,病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中,科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞,然后在实 验室对它们进行基因修饰,将编码这种CAR的基因导入,这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖,随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子,而这种结合触发一种内部信号产 生,接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。


近年来,CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外,经改进后,也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和心脏病等疾病,具有更广阔的应用空间。基于此,针对CAR-T 细胞疗法取得的最新进展,小编进行一番盘点,以飨读者。


1.Nature:发现cBAF与c-Myc相互作用让T细胞变成记忆T细胞,有望利用CAR-T细胞治疗实体瘤

doi:10.1038/s41586-022-04849-0


在一项新的临床前研究中,来自圣犹大儿童研究医院的研究人员发现了一种分子机制,该机制开启了CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的前景。相关研究结果于2022年6月22日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“cBAF complex components and MYC cooperate early in CD8+ T cell fate”。


盘点| CAR-T细胞疗法最新研究进展(图1)

cBAF成分在激活后第一次分裂时不对称地分离到子细胞。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04849-0。


论文共同通讯作者、圣犹大儿童研究医院免疫学系主任Doug Green博士说,“我们的研究从T细胞的基础生物学延伸到了可能的临床应用,并在此过程中探索深层的分子机制。我们发现,就像我们很多人一样,如果你是一个被激活的T细胞,你生命早期发生的事情会影响你以后的发育。我们发现,在T细胞激活早期,蛋白c-Myc和复合物cBAF之间的相互作用影响细胞的命运轨迹。”


这些作者利用他们发现的分子信息来提高CAR-T细胞的功效。他们在CAR-T细胞激活期间使用了一种cBAF抑制剂,以让它们产生更多的记忆T细胞。在一种临床前模型中,经这种cBAF抑制剂处理的CAR-T细胞比未经处理的CAR-T细胞更能控制肿瘤的生长。经这种cBAF抑制剂处理的CAR-T细胞也存活得更久,数量也更多。它们在多种实体瘤类型中重现了这一令人鼓舞的结果。这项新的研究是首批显示CAR-T细胞可以被短暂修改以更有效地杀死实体瘤的研究之一。


2.Nature:干扰素γ受体受体信号通路可让CAR-T细胞高效杀伤实体瘤

doi:10.1038/s41586-022-04585-5


在一项新的研究中,来自麻省总医院(MGH)的研究人员发现,干扰素γ受体(IFNgR)信号通路对于胶质母细胞瘤对CAR-T细胞免疫疗法的易感性至关重要。在其他实体肿瘤中也观察到了同样的现象。这一发现可能部分地解释了为何液体肿瘤和实体瘤对CAR-T细胞治疗的反应非常不同。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours”。


论文第一作者Rebecca Larson博士解释说,“通过CRISPR筛选,我们能够以完全无偏见的方式,以集合的形式研究整个基因组,而不是每次寻找一个或两个感兴趣的基因。”这使得这些作者能够看到哪些基因丢失,并确定实体瘤用来逃避CAR-T细胞治疗的抗性机制。在这项新的研究中,他们用CAR对筛选中的每个经过条形码标记的肿瘤细胞施加选择性压力。“我们可以看到哪些肿瘤细胞在敲除后还活着,随后对这些细胞进行了测序,这可以告诉我们哪些基因被敲除了。”


当Larson及其同事们在多个胶质母细胞瘤细胞系(包括来自患者的几个细胞系)中进行这种CRISPR敲除筛选时,他们意外地发现,IFNgR信号通路中的基因缺失使它们对CAR-T细胞的杀伤产生了抵抗力。Larson补充说,“这意味着那些干扰素γ相关的基因是肿瘤在CAR-T细胞杀伤时死亡所必需的,这是我们以前不知道的,也是我们没有想到的。”


在体内的基因敲除小鼠模型中也发现了这种相同的抵抗模式。在包括胰腺癌、卵巢癌和肺癌在内的其他实体瘤类型中的进一步研究也显示了同样的情况:对CAR-T细胞疗法的抵抗是由于IFNgR信号通路基因的丧失。


3.Blood:经过四次碱基编辑的CAR-T细胞有望治疗复发或难治性的T-ALL白血病

doi:10.1182/blood.2022015825


在一项新的研究中,来自费城儿童医院的研究人员与Beam Therapeutics公司合作,利用碱基编辑法开发并测试了一种“现成的”嵌合抗原受体(CAR)T细胞CAR-T)疗法,旨在通过对称为7CAR8的CAR-T细胞进行精确编辑,减少其他编辑方法可能带来的不必要和不可预知的结果的风险。


相关研究结果近期发表在Blood期刊上,论文标题为“Cytosine Base Editing Enables Quadruple-Edited Allogeneic CAR-T Cells for T-ALL”。他们在多种临床前模型中发现7CAR8高度有效地对抗T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。T-ALL在复发的情况下往往对化疗没有反应,治愈的机会很低。如果获得批准, 7CAR8有望能成为这些患者的一种有效和拯救生命的疗法。


为了确定碱基编辑产生的CAR-T细胞在临床上是否可行,来自费城儿童医院的研究人员在癌症中心主治医生Caroline Diorio的领导下,与Beam Therapeutics公司合作,对针对复发或难治性T-ALL的“现成的”CAR-T细胞进行了测试,其中这种CAR-T细胞靶向在绝大多数T-ALL细胞中高度表达的表面受体CD7。鉴于CD7也在健康细胞的表面表达,这些作者利用胞嘧啶碱基编辑进行了四次碱基编辑,构建出7CAR8,这被认为是第一个同时进行四次基因编辑的CAR-T细胞产品,正朝着临床开发方向发展。


在多项体内和体外临床前研究中,这些作者观察到7CAR8没有影响T细胞增殖,也不会导致基因组重排。他们还观察到,7CAR8在体外和体内细胞系模型以及多种T-ALL的患者衍生异种移植(PDX)模型中具有高度活性。论文共同作者、费城儿童医院主治医师Sarah K. Tasian博士目前正在实验室中对另一种儿科癌症---急性骨髓性白血病(AML)---的临床前模型测试这种疗法。


4.Nat Commun:靶向CD123的CAR-T细胞特异性杀死白血病干细胞,有望阻止AML白血病复发

doi:10.1038/s41467-022-29668-9


在一项新的临床前研究中,来自威尔康奈尔医学院的研究人员发现经过基因改造的免疫细胞T细胞)成功靶向可能导致急性骨髓性白血病(AML)复发的特定癌细胞,即白血病干细胞,并在AML动物模型中证实了这种方法的有效性。这种新的细胞疗法目前正在进行1期临床试验,最终可能帮助AML患者保持无癌状态。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Allogeneic TCRαβ deficient CAR T-cells targeting CD123 in acute myeloid leukemia”。

盘点| CAR-T细胞疗法最新研究进展(图2)

在体内和体外评价UCART123对表达CD123的AML细胞系MOLM13的细胞毒性。图片来自Nature Communications, 2022, doi:10.1038/s41467-022-29668-9。


在这项新的研究中,这些作者让称为T细胞免疫细胞产生嵌合抗原受体(CAR),使得T细胞能够识别癌细胞表面上的特定标志物。在就这项研究而言,CAR结合白血病干细胞表面上的CD123分子,使得表达这种CAR的T细胞CAR-T)能够寻找并攻击白血病干细胞。


论文共同通讯作者、威尔康奈尔医学院血液学与医学肿瘤学科医学药理学副教授Monica L. Guzman博士说,“白血病干细胞是白血病细胞的一个亚群,对标准化疗药物有抵抗力,并可导致疾病复发。CD123是在白血病干细胞表面上发现的一种标志物,我的实验室一直致力于设计小鼠模型来测试新的靶向CD123的抗白血病疗法。”


5.Cell:重磅!下一代癌症免疫疗法即将问世!开发出远程控制的CAR-T细胞,有望更安全更有效地治疗实体瘤

doi:10.1016/j.cell.2022.03.041


在一项新的针对小鼠的研究中,来自斯坦福大学医学院的研究人员发现一种利用患者自身的经过基因修饰的免疫细胞来攻击癌细胞的癌症治疗方法,当可以通过口服药物进行开启和关闭时,会更安全和更有效。相关研究结果发表在2022年5月12日的Cell期刊上,论文标题为“Enhanced safety and efficacy of protease-regulated CAR-T cell receptors”。

盘点| CAR-T细胞疗法最新研究进展(图3)

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.03.041。


这些作者设计出一种经过基因修饰的CAR-T细胞疗法---称为SNIP CAR-T,它可用一种已经被美国食品药品管理局(FDA)批准用于人体的抗肝炎口服药物激活。如果没有这种药物,SNIP CAR-T细胞就没有活性。


论文通讯作者、斯坦福大学儿科教授Crystal Mackall博士说,“我们构建出一种‘远程控制’的CAR-T细胞疗法,可针对每名患者进行调整。这些经过基因修饰的CAR-T细胞不仅更安全,而且比原来的CAR-T细胞更有效力,用途更广。这是一种相当复杂的系统。”


论文第一作者Louai Labanieh说,“我对SNIP CAR-T细胞优于传统CAR-T细胞疗法的程度感到惊讶。在传统CAR-T细胞完全失败的地方,SNIP CAR-T细胞完全治愈了小鼠骨骼和神经系统中的实体瘤。”


6.Cancer Discov:阻断TIGIT有望改善靶向CD19的CAR-T细胞疗法对非霍奇金淋巴瘤的疗效

doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1586


在一项新的研究中,来自梅奥诊所、凯斯西储大学和克利夫兰医学中心的研究人员研究了接受靶向CD19的嵌合抗原受体(CAR)T细胞CAR-T)疗法治疗的非霍奇金淋巴瘤患者的缓解率下降的原因。相关研究结果于2022年5月12日在线发表在Cancer Discovery期刊上,论文标题为“Sequential single cell transcriptional and protein marker profiling reveals TIGIT as a marker of CD19 CAR-T cell dysfunction in patients with non-Hodgkin's lymphoma”。


论文共同作者、梅奥诊所癌症中心研究员Tae Hyun Hwang博士说,近期的长期随访数据表明,非霍奇金淋巴瘤患者的CAR-T细胞疗法的成功率可能正在下降。Hwang博士说,“在这种情况下,持久的缓解率在30%~40%之间,因此,确定一种预测性生物标志物来衡量CAR-T细胞的抵抗性是至关重要的,这样我们就可以更好地将患者与有效的疗法相匹配。”


这些作者在CAR-T细胞被注射给患者之前,以及在被注入患者体内后的多个时间点,产生了单细胞RNA和蛋白测序数据。Hwang博士说,这项新的研究产生了133000多个单细胞表达谱,他们利用这些数据开发和应用计算方法来分析与治疗反应有关的CAR-T细胞的单细胞水平RNA或蛋白表达模式。


利用这些计算方法,这些作者发现一个名为TIGIT的基因在对CAR-T细胞疗法没有反应的患者体内注射的CAR-T细胞中高度表达。他们还证实TIGIT驱动CAR-T细胞衰竭和功能失调,他们发现用CAR-T细胞疗法阻断TIGIT可以在体内研究中提高治疗效果。


7.NEJM:病例研究表明TCR-T细胞有望治疗胰腺癌

doi:10.1056/NEJMoa2119662


在一项新的实验中,一名患有晚期胰腺癌的名叫Kathy Wilkes的女性在来自美国国家癌症研究所和普罗维登斯癌症研究所的研究人员对她自身的免疫细胞进行功能强化后,看到她的肿瘤急剧缩小,这突出说明了有朝一日一种潜在治疗各种癌症的新方法。相关研究结果发表在2022年6月2日的NEJM期刊上,论文标题为“Neoantigen T-Cell Receptor Gene Therapy in Pancreatic Cancer”。

盘点| CAR-T细胞疗法最新研究进展(图4)

图片来自New England Journal of Medicine, 2022, doi:10.1056/NEJMoa2119662。


他们从Wilkes的血液中提取T细胞,在实验室中对它们进行基因改造而表达这种TCR,然后在体外培育出数十亿个表达这种TCR的T细胞,即TCR-T细胞。在输注由此产生的TCR-T细胞6个月后,她的肿瘤缩小了72%,而且Wilkes说最近的检查显示她的病情仍然稳定。


8.Nature:合成的IL-9受体可让T细胞在不使用化疗或放疗的情形下在体内强劲杀死癌细胞

doi:10.1038/s41586-022-04801-2


在接受旨在靶向癌性肿瘤(cancerous tumor)的T细胞治疗之前,病人的整个免疫系统必须被化疗或放疗破坏。由此产生的毒副作用是众所周知的,包括恶心、极端疲劳和脱发。


如今,在一项新的研究中,加州大学洛杉矶分校的Anusha Kalbasi博士领导的一个研究团队与斯坦福大学和宾夕法尼亚大学的研究人员合作,发现一种合成的IL-9受体允许这些抗癌的T细胞在不需要化疗或放疗的情况下发挥它们的作用。他们指出,在斯坦福大学的Christopher Garcia博士实验室里设计的携带这种合成IL-9受体的T细胞强效地杀死小鼠体内的肿瘤。相关研究结果于2022年6月8日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Potentiating adoptive cell therapy using synthetic IL-9 receptors”。


Kalbasi说,“当T细胞通过这种合成IL-9受体发出信号时,它们获得了新的功能:不仅能帮助它们战胜现有的免疫系统,还能更有效地杀死癌细胞。在此之前,病人挣扎着接受有毒的化疗,只是为了消灭他们体内现有的免疫系统,以便让T细胞疗法能够有机会战斗。但有了这项新的技术,就可能会给予T细胞治疗,而不必事先消灭现有的免疫系统。”


9.JCI Insight:靶向EBAG9可增强对T细胞的抗癌症免疫反应

doi:10.1172/jci.insight.155534


T细胞通常善于消除病变细胞,但当涉及到肿瘤细胞时,它们似乎会失败。在一项新的研究中,来自德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员描述了是什么抑制了这种免疫功能,以及他们如何能够解除这种抑制并提高对癌症的免疫反应。相关研究结果近期发表在JCI Insight期刊上,论文标题为“EBAG9 controls CD8+ T cell memory formation responding to tumor challenge in mice”。论文通讯作者为马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Uta Höpken博士。论文第一作者为马克斯-德尔布吕克分子医学中心的Armin Rehm博士和Anthea Wirges博士。

盘点| CAR-T细胞疗法最新研究进展(图5)

图片来自JCI Insight, doi:10.1172/jci.insight.155534。


这些作者如今发现了肿瘤细胞用来躲避身体免疫反应的一种机制。Rehm说,“在许多情况下,肿瘤细胞特别频繁地读取EBAG9基因。然后这些细胞会产生一种保护它们的蛋白。但EBAG9也会影响免疫系统的细胞,因为T细胞也会产生它。在T细胞中,EBAG9抑制了杀伤肿瘤细胞的酶的分泌。”


这些作者描述了他们如何在小鼠身上解除这种抑制。Wirges博士说,“我们关闭了EBAG9基因。这意味着我们可以阻止EBAG9在T细胞中的产生,并长期加强对癌症的免疫反应。”


10.Mol Cancer Therap:科学家发现一种CAR-T细胞疗法治疗人类实体瘤的新型潜在靶点

doi:10.1158/1535-7163.MCT-21-0872


目前,嵌合抗原受体T细胞疗法CAR-T)已经在治疗特定血液癌症上取得了重大成就,使得患复发性/难治性疾病的患者能够存活更长时间且变得更加健康,但在临床研究中,细胞疗法实际上并未成功治疗实体瘤患者,部分原因是缺乏在重要组织中未表达的肿瘤靶点。近日,一篇发表在国际杂志Molecular Cancer Therapeutics上题为“Olfactory Receptor OR2H1 is an effective target for CAR T cells in human epithelial tumors”的研究报告中,来自Moffitt癌症研究中心等机构的科学家们通过研究识别出了一种名为OR2H1的CAR-T细胞新型潜在靶点,其或有望帮助抑制肺癌和卵巢癌的生长。


CAR-T细胞疗法的关键在于对患者机体的T细胞进行遗传修饰,这些细胞能通过一种名为血浆分离置换法(apheresis)的过程进行收集,随后并运送到实验室中,在实验室中细胞就会被修饰从而含有能识别癌细胞表面特殊标志物的T细胞受体,这种新修饰的T细胞(CAR-T细胞)在输注回患者机体之前会被刺激进行生长和繁殖,而CAR-T细胞表面的受体能充当GPS的角色,寻找癌细胞表面的特殊标志物;目前已经有多种CAR-T细胞疗法获批用于治疗白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤患者,但目前并没有获批用于治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法


目前研究人员正在努力研究识别肿瘤生物标志物,从而促进CAR-T细胞疗法更加有效地治疗实体瘤,研究者的目标就是寻找一种能在肿瘤细胞中表达但并不在正常细胞中进行表达的标志物,从而来减少潜在的不必要的副作用的出现;研究者Jose Conejo-Garcia表示,我们重点研究了名为嗅觉受体的蛋白家族,其会在鼻腔中进行表达,并促进嗅觉感知;在实验期间,研究者发现,OR2H1蛋白还会在多种实体瘤中进行表达,包括4%的肠癌样本到69%的胆囊癌样本等。重要的是,在所有被检查的正常组织中,OR2H1仅在睾丸中被发现了,这或许就表明,这种靶向作用OR2H1的疗法或许对正常细胞的影响很小。


随后研究人员开发出了对OR2H1蛋白具有特异性的CAR-T细胞,OR2H1 CAR-T细胞能杀灭表达OR2H1的肺癌和卵巢癌细胞,但对健康细胞并没有影响,此外,OR2H1 CAR-T细胞在受到人类肿瘤挑战的免疫缺陷小鼠机体中还具有一定的抗肿瘤效应,在OR2H1水平不同的肺癌和卵巢癌小鼠模型中,研究人员观察到了一定的肿瘤抑制效应,包括对化疗耐受的卵巢癌细胞等。这些综合性的数据表明,OR2H1或许有望作为治疗实体瘤的CAR-T细胞疗法的有效靶点,研究人员希望这些初期的研究结果有望帮助开发针对多种实体瘤患者的OR2H1 CAR-T细胞


11.Nat Commun:新型免疫增强疗法或能增强CAR-T细胞疗法来治疗人类血液癌症

doi:10.1038/s41467-022-30860-0


刺激遗传修饰的T细胞来攻击癌细胞的细胞免疫疗法的进展如今已经彻底改变了特定血液癌症的疗法,目前FDA已经批准了6种诸如此类的CAR-T细胞疗法来治疗特定类型的白血病、淋巴瘤和多种黑色素瘤,然而,一些患者机体的肿瘤对这些疗法并没有反应,而且很多最初表现良好的患者后来出现了癌症的复发。


近日,一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“A long-acting interleukin-7, rhIL-7-hyFc, enhances CAR-T cells expansion, persistence and anti-tumor activity”的研究报告中,来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现,当输注了这些遗传修饰的T细胞后,利用一种名为白介素7(IL-7)的免疫增强蛋白的额外疗法或许会促进抗癌CAR-T细胞数量增加并能更加有效地杀灭肿瘤细胞。

盘点| CAR-T细胞疗法最新研究进展(图6)

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35697686/


这项研究报告中,研究人员进行的临床试验调查了一种长效的遗传修饰的IL-7与靶向作用CD19(一种B细胞抗原)的CAR-T细胞疗法一起用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者的效果。医学博士John F. DiPersio说道,很多研究人员正在尝试利用不同的策略来增强CAR-T细胞治疗血液癌症的功能,研究人员对IL-7非常感兴趣,因为他们知道IL-7是T细胞扩张的一种主要的驱动子,当机体患病时,其就会制造IL-7来增加T细胞的数量,当在CAR-T细胞疗法后给予携带肿瘤的免疫缺陷小鼠一种长效作用的IL-7后,研究人员观察到这些CAR-T细胞相比未接受IL-7的小鼠而言会扩张一万多倍,这些CAR-T细胞也会持续更长时间,且会明显增加机体的抗肿瘤活性。


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