突破!艾滋病成功被治愈!干细胞治疗艾滋病最新进展!

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2022年当地时间2月15日,艾滋病治疗迎来了突破性的进展!


在美国丹佛举行的第29届逆转录病毒和机会性感染会议(CROI)上,来自威尔康奈尔医学院的研究团队报告了一个案例:纽约一名感染艾滋病毒(HIV)且患有急性髓系白血病(AML)的女性,通过造血干细胞移植治疗,在停止艾滋病药物治疗后,长达14个月没有检测到艾滋病病毒,成为迄今为止全球第一位女性和第三位治愈艾滋病的人!


这无疑点燃了人类彻底攻克艾滋病的希望之火!

突破!艾滋病成功被治愈!干细胞治疗艾滋病最新进展!(图1)


一 艾滋病治疗现状


艾滋病(AIDS)是一种严重危害人类生命健康、致死率极高的恶性传染病。据联合国艾滋病规划署的最新数据显示,目前全球范围内携带HIV或艾滋病患者已高达3800万人。


对于艾滋病的治疗,目前主要采用病毒转录抑制药物,艾滋病已经从无药可医的绝症,转变为可以控制的慢性病。然而,这种治疗方法并不能彻底治愈艾滋病,患者需要终身服药,并且HIV在体内的变异速度非常快,随着抗逆转录病毒疗法的使用增加,艾滋病毒的耐药性也在不断上升。在世卫组织发布的2021年《艾滋病毒耐药性报告》,在开始一线抗病毒治疗的人群中,治疗前患者中已有10%的人对病毒转录抑制药物产生了耐药性。


治愈艾滋病无疑是世界范围的医疗难题。造血干细胞移植疗法在治疗艾滋病方面的优异表现,点燃了人类彻底攻克艾滋病的希望之火


干细胞治疗艾滋病机制


艾滋病是由HIV感染造成的,HIV主要的攻击对象是人体免疫系统中最重要的CD4+T淋巴细胞。HIV会在CD4+T淋巴细胞中不断复制、增殖,同时还会杀死淋巴细胞搞破坏,导致CD4+T淋巴细胞大量减少,人体就会丧失免疫功能,从而引起严重的感染或是恶性肿瘤,最终导致死亡。


HIV之所以能长驱直入进入CD4+T淋巴细胞,是因为在CD4+T淋巴细胞表面有CCR5或CXCR4两种蛋白。它们就像为HIV打开了一扇入侵的大门。当CCR5Δ32/Δ32这一基因发生突变时,能把入侵淋巴细胞的“大门”锁死,从而把HIV阻挡在“大门”外,使其不能再破坏CD4+T淋巴细胞


对艾滋病患者实施造血干细胞移植疗法需要先让患者接受超大剂量放疗或化疗破坏原有的免疫系统,杀死大量已感染HIV的免疫细胞,然后再通过回输CCR5Δ32/Δ32突变的造血干细胞,重建正常造血和免疫功能。这种做法相当于摧毁了HIV存在的“房间”,使之没有生存的土壤。对于HIV的漏网之鱼,也会因为回输干细胞分化而来的CD4+T淋巴细胞锁住了“大门”,而无法进入新“房间”。


三 临 床 应 用


01 全球已有3例艾滋病治愈者


除前文提到来自纽约的女性艾滋病病毒(HIV)感染者“纽约病人”外,在此之前还有两例“柏林病人”和“伦敦病人”通过造血干细胞移植“治愈”艾滋病。


“柏林病人”全球首例


“柏林病人”蒂莫西·雷·布,1995年被确认感染HIV,2006年被诊断为急性髓系白血病,病情恶化、濒临死亡,柏林胡特医生决定一方面为蒂莫西进行化疗,另一方面积极准备骨髓移植来挽救蒂莫西的生命。2008年胡特医生最终找到配型相符且拥有CCR5Δ32纯合子基因突变的骨髓捐献者,为蒂莫西成功实施了异基因骨髓移植,并在移植术后第一天即停用抗病毒治疗。这位“柏林病人”,经历了12年的HIV缓解期,被认为已治愈,他于2020年死于白血病。

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“伦敦病人”


“伦敦病人”,于2003年被确认感染HIV,2012年开始应用鸡尾酒疗法,病毒载量控制良好,2012年底被诊断患有霍奇金淋巴瘤。2016年,英国古普塔医生团队决定效仿“柏林病人”,为“伦敦病人”实施造血干细胞移植术来治疗霍奇金淋巴瘤。同样幸运的是,该团队也找到了与伦敦病人配型相符且携带CCR5Δ32纯合子基因突变的骨髓捐赠者。异基因骨髓移植治疗后16个月停用抗病毒治疗,“伦敦病人”的霍奇金淋巴瘤被控制。迄今为止,“伦敦病人”体内未发现HIV活跃复制的迹象。

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02 国内临床研究


2019年9月13日,中国北京大学-清华大学生命科学联合中心、首都医科大学附属北京佑安医院以及解放军总医院第五医学中心的研究人员在国际顶级医学杂志《The New England Journal of Medicine》(简称:NEJM)上发表了题为《CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia》(《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》)的研究论文。

突破!艾滋病成功被治愈!干细胞治疗艾滋病最新进展!(图4)


一名27岁男性分别于2016年5月14日和5月30日被诊断为HIV-AIDS(获得性免疫缺陷综合征)和急性淋巴细胞白血病(T细胞型)。将CRISPR编辑的CCR5敲除造血干细胞祖细胞移植到患者体内。异基因干细胞移植后,CCR5-CRISPR编辑的CD34+细胞的长期植入;循环骨髓细胞基因组中不到基因破坏率不到8%,并且未观察到该基因编辑具有脱靶效应。意味着中国科学家在全球首次利用CRISPR/Cas9对人类造血干细胞进行基因编辑


四 总     结


总之,治疗HIV感染的终极目标是让患者停用抗病毒药物,从“柏林病人”到 “纽约病人”,让人们看到了“治愈”艾滋病的方向和希望。然而,目前细胞疗法治疗也有其不可忽视的局限性。目前为止的三名治愈患者都是同时患有艾滋病和白血病,造血干细胞移植条件苛刻,属于非常治疗手段。通过造血干细胞移植治疗艾滋病的疗法要真正变为艾滋病的克星,还有很长一段路要走。


虽然造血干细胞移植还不能大规模治疗艾滋病,正如国际艾滋病协会候任主席兼主任、MBBS博士Sharon Lewin所说:“虽然移植不是更多艾滋病毒感染者的选择,但这些病例仍然很有趣,仍然鼓舞人心,并有助于阐明寻求治愈的方法。”




参考文献

[1]陈曦. 造血干细胞移植疗法距离成为艾滋病克星还很遥远[N]. 科技日报,2022-03-02(008).DOI:10.28502/n.cnki.nkjrb.2022.001043.

[2]秦岭,李太生.HIV感染真的被“治愈”了吗?[J].协和医学杂志,2019,10(03):197-200.

[3]全球首例! 中国科学家利用基因编辑治疗艾滋病和白血病[J].微创医学,2019,14(05):552.

[4] Xu L, Wang J, Liu Y, Xie L, Su B, Mou D, Wang L, Liu T, Wang X, Zhang B, Zhao L, Hu L, Ning H, Zhang Y, Deng K, Liu L, Lu X, Zhang T, Xu J, Li C, Wu H, Deng H, Chen H. CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute


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