盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善

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近来,我国干细胞治疗脊髓损伤的临床研究有了新的进展:


  • 1.上海市同济医院于2022年6月至2023年12月开展“人源性神经干细胞治疗脊髓损伤安全性与初步有效性评价”正在招募脊髓损伤志愿受试者。

  • 2. 四川大学华西医院脊柱外科主任刘浩团队传来消息,1名因外伤性脊髓损伤导致下半身瘫痪的中年男子接受了间充质干细胞,成为首批在四川大学华西医院脊柱外科接受“同种异体脐带间充质干细胞治疗脊髓损伤临床研究”的患者。目前首例接受治疗的患者,已完成4次间充质干细胞制剂注射,尚未见不良反应。


这些进展让人们在新的一年里对干细胞治疗脊髓损伤有着更大的期待!


当前,随着干细胞研究的不断深入,越来越多的学者致力于将间充质干细胞等不同类型干细胞应用到脊髓损伤治疗相关的研究中。截止至目前,已有36项注册的间充质干细胞治疗脊髓损伤相关临床试验登记注册在clinicaltrials.gov。今天我们将给大家分享2020年后发表的关于间充质干细胞治疗完全性脊髓损伤的研究成果。

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图1)


No.1

患者神经感觉功能获得改善


一项针对间充质干细胞治疗慢性完全性脊髓损伤的临床研究成果在2021年发表于《Cytotherapy》,这是一项随机、双盲交叉对照试验。该试验将10名慢性完全性胸段(T3-11)脊髓损伤患者随机分为接受单剂量人间充质干细胞鞘内注射治疗组和安慰剂组,在试验开始时,治疗干预后的1个月、3个月、6个月分别对10名患者进行神经系统相关评估(在6个月后治疗组和安慰机组互换,保障实验参与者均得到治疗)[6]。

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图2)

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图3)

图片来源【6】


临床试验结果:三分之二的患者在神经感觉方面均有恢复,而相较于对照组,间充质干细胞治疗组在6个月内的改善更明显。具体而言,在脐带间充质干细胞鞘内注射后,与开始治疗时相比,针刺感觉的变化在3个月时显著好转,在6个月时达到最大改善。


除此之外,个别患者的膀胱最大容量和顺应性较前改善,膀胱神经源性功能亢进和外括约肌协同失调发生率较前减低。如图所示:

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图4)

图片来源【6】


虽然评估结果发现治疗组患者在受损脊髓平面以下的感觉得到明显改善,膀胱容量和顺应性增加,括约肌协同失调减少。但是由于临床实验参与人数过少,针对下肢运动诱发电位(MEPs)、感觉诱发电位(SEPs)、生活质量评估、膀胱及直肠等方面的评估未见特殊统计学意义。


总而言之,该临床试验可以初步证明人脐带来源的间充质干细胞鞘内移植是一种安全的治疗措施。慢性完全性脊髓损伤患者单次鞘内输注间充质干细胞可诱导损伤部位附近神经节段的感觉功能改善。


No.2

脐带间充质干细胞治疗具有显著效果


2020年9月发表于《Neural Regeneration Research》杂志上一篇研究阐述了脐带来源间充质干细胞治疗急性完全性脊髓损伤的结果。该临床试验得到了初步结论是人脐带间充质干细胞可以促进急性脊髓损伤后神经功能的恢复,具有显著的治疗效果【7】。

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图5)


在该临床试验中,研究者将20名急性完全性颈(C4-C7)脊髓损伤患者随机分为常规治疗+脐带间充质细胞治疗组和常规治疗对照组,在接受干细胞治疗的12个月后进行随访评估。随访评估内容包括:美国脊髓损伤协会评分(ASIA scores)、日常生活活动评分(ADL scores)、膀胱残余尿量、磁共振成像(MRI)、电生理。


神经功能评估方面:脐带间充质干细胞治疗组中,9名患者(45%)从治疗前的ASIA分级的 A级改善到B级,2名患者(10%)从A级改善到C级。然而,在对照组中ASIA分级没有改善。ADL评分是确认神经功能恢复程度的重要评估手段。结果显示,1名患者在治疗12个月后恢复了左小指的屈伸。治疗组在干细胞移植前后的运动和ADL评分均有显著改善,而对照组则无显著差异。如图所示:

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图6)

图片来源【7】

干细胞治疗组和对照组患者运动、感觉和ADL评分的比较(Motor score:运动评分;Sensory score:感觉评分;ADL score:日常生活活动评分;Treatment group:干细胞治疗组;Control group:对照组;Before transplantation:脐带间充质干细胞移植前;After transplantation:脐带间充质干细胞移植后)


膀胱直肠功能恢复方面干细胞治疗组12个月后的残余尿量测定明显低于治疗前残余尿量测定。然而,对照组的残余尿量在实验前后没有显著差异。在干细胞治疗组中,2名患者在12个月后部分恢复排尿和排便。反之,在为期12个月的随访期间,对照组的肠道和膀胱功能没有明显改变。


磁共振成像(T2WI)和弥散张量成像(DTI):在治疗组中,T2WI显示治疗前脊髓有空洞,而在干细胞治疗后的12个月该空洞消失,同时新生出现神经纤维样条纹,并且植入含有脐带间充质干细胞的脊髓直径略有增加(图B1、B2、B5和B6)。与干细胞植入术前DTI相比,12个月时的DTI成像可见有新生的连续纤维形成(图B3、B4、B7和B8)。在对照组中,入组前后的T2WI显示损伤部位的空洞没有明显变化,DTI也没有显示任何连续纤维信号(图A1–A8)。如图所示:

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图7)

图片来源【7】磁共振成像(T2WI)和弥散张量成像(DTI)


运动诱发电位(MEP)方面:在治疗组中,2名患者在治疗前没有MEP信号(图A),但在治疗后12个月下肢出现明显MEP(图B)。在治疗前就表现出少量MEP活动的患者中,有9名的MEP潜伏期和振幅有所改善,而其他9名没有任何变化。在对照组中,没有患者运动诱发电位活性改善。


体感诱发电位(SSEP)方面:在治疗组中,与干细胞移植术前测量值相比,12个月后,2名患者的下肢SSEP潜伏期和振幅显著改善(图C和D)。对照组的患者SSEP活性无改善。

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图8)

图片来源【7】脐带间充质干细胞治疗后神经电生理学的改变


这些临床试验通过多维度评估证明了人脐带间充质干细胞可以促进急性脊髓损伤后神经功能的恢复。


No.3

小结与展望


越来越多的研究发现[1-4],间充质干细胞通过多种作用机制来治疗脊髓损伤,间充质干细胞能够分泌神经营养因子,起到神经保护的作用;通过自身免疫调节作用,躲避移植免疫反应的同时减少脊髓损伤后的二次炎性损伤;具有促进轴突再生的能力,能够抑制脊髓损伤处胶质瘢痕形成,可以促进脊髓髓鞘再生,改善损伤后的神经传导,同时因具有多向分化能力,能够增殖分化成为神经细胞来修复损伤组织。

盘点近2年干细胞治疗脊髓损伤临床进展:我国启动临床招募,多名患者得到改善(图9)

图片来源【5】


然而,间充质干细胞治疗脊髓损伤的临床研究仍然存在较多局限性【8-9】,比如间充质干细胞移植到受损脊髓后的存活率和成功分化为神经元的比例较低;间充质干细胞移植治疗仍然存在感染等风险,并且目前对于间充质干细胞植入损伤后脊髓的时机、位置和方式尚不清楚,以及间充质干细胞联合其他治疗方式的有效性仍未明确。未来,还需要更多随机对照临床试验证实间充质干细胞治疗脊髓损伤的可行性。




参考文献:

1.  AN H, LI Q, WEN J. Bone marrow mesenchymal stem cells encapsulated thermalresponsive hydrogel network bridges combined photo-plasmonic nanoparticulate system for the treatment of urinary bladder dysfunction after spinal cord injury. J Photochem Photobiol B. 2020;203:111741.

2.  NAKAJIMA H, UCHIDA K, GUERRERO AR, et al. Transplantation of mesenchymal stem cells promotes an alternative pathway of macrophage activation and functional recovery after spinal cord injury. J Neurotrauma. 2012;29(8):1614-1625.

3.  GUO S, PERETS N, BETZER O, et al. Intranasal Delivery of Mesenchymal Stem Cell Derived Exosomes Loaded with Phosphatase and Tensin Homolog siRNA Repairs Complete Spinal Cord Injury. ACS Nano. 2019;13(9):10015-10028.

4.       KADOYA K, LU P, NGUYEN K, et al. Spinal cord reconstitution with homologous neural grafts enables robust corticospinal regeneration. Nat Med. 2016; 22(5):479-487.

5.      孙建威, 杨新明, 安小刚. 多种方法提高骨髓间充质干细胞移植治疗脊髓损伤的效果[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(13):6.

6.      Albu S, Kumru H, Coll R, et al. Clinical effects of intrathecal administration of expanded Wharton jelly mesenchymal stromal cells in patients with chronic complete spinal cord injury: A randomized controlled study[J]. Cytotherapy, 2021, 23(2): 146-156.

7.      Wu-Sheng D, Ma K, Liang B, et al. Collagen scaffold combined with human umbilical cord-mesenchymal stem cells transplantation for acute complete spinal cord injury[J]. Neural Regeneration Research, 2020, 15(9): 1686-1700.

8.       LI X, ZHAN J, HOU Y, et al. Coenzyme Q10 Regulation of Apoptosis and Oxidative Stress in H2O2 Induced BMSC Death by Modulating the Nrf-2/NQO-1 Signaling Pathway and Its Application in a Model of Spinal Cord Injury. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:6493081.

9.       TSUMURAYA T, OHTAKI H, SONG D, et al. Human mesenchymal stem/stromal cells suppress spinal inflammation in mice with contribution of pituitary adenylate cyclaseactivating polypeptide (PACAP). J Neuroinflammation. 2015;12:35.


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