隔山打牛!肠道微生物组训练的 T 细胞有助于治愈受伤的肌肉和肝脏

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哈佛医学院 ( Harvard Medical School, HMS ) 研究人员发现,肠道中产生的一类调节性 T 细胞 ( Tregs ) 能修复受伤的肌肉和受损的肝脏。肠道微生物群会促进一类免疫细胞(RORγ+ Tregs)的产生,并充当其训练营,招募这些细胞来治疗肌肉损伤,这些细胞亦有助于修复脂肪肝。整体来说,这些 Tregs 充当免疫治疗师,在身体周围巡逻并对来自远处受伤部位的求救信号做出反应。

哈佛医学院的 Diane Mathis 博士说:“ 肠道微生物驱动一种调节性 T 细胞的产生并由肠道排出,可以是感知损伤的哨兵,也可以修复损伤。”人体免疫系统的用途非常广泛。其中,T 细胞以其在抵抗感染、控制发炎和杀死新生肿瘤等闻名。 Tregs 高度特化且存在于各种器官中,控制局部发炎并调节器官免疫的特异性。此研究也有另一种可能为脂肪肝疾病的治疗设计提供讯息。这篇研究发表在《 Immunology 》杂志上。团队指出:“表达 Foxp3 的调节性 T 细胞是 CD4+ T 淋巴细胞的一个子集,是维持免疫耐受性的关键。

在非淋巴组织中发现了一类专门的‘组织 Treg 细胞 ( tissue-Treg cells ) ’,包括骨骼肌、皮肤和结肠。这些组织 Tregs 与微环境中的免疫和非免疫细胞交流并发挥多种功能,进而在各种情况下保护组织稳定状态,例如调节代谢、受到损伤时加强对微生物群的调节,让组织再生等。到目前为止,RORγ+ Treg 细胞的功能主要与粘膜健康有关,对维持肠道耐受性有不可或缺的作用。”肠道微生物可通过控制 Tregs 的产生来调节肠道免疫力,但几乎没有证据表明肠道 Tregs 会影响肠道以外的组织。

因此,研究人员在进行不同器官中的免疫细胞分类时,对肠道 Tregs 与肌肉细胞混合在一起感到不解。例如在调查非淋巴组织中的 Treg 细胞异质性 ( heterogeneity ) 时,有一群 RORγ+ Treg 细胞在急性损伤后早期,累积在再生骨骼肌中。因为大多数 Treg 细胞是在胸腺中产生。结肠 Tregs 很少出现在小肠和大肠以外,他们分析了细胞的分子特征,证实了他们在肌肉中发现的 Tregs 确实是类结肠的 Tregs,肌肉和结肠 RORγ+ Treg 细胞共享转录特异性和 TCR 特异性。

研究团队发现经过基因改造而缺乏此类结肠 Treg 的小鼠肌肉恢复速度明显较慢。在愈合过程,这些动物受伤的肌肉组织中发炎更严重,痊愈时出现肌肉疤痕或纤维化,显示肌肉修复不良。

研究人员喂食小鼠抗生素以耗尽它们有益的肠道细菌,这些经抗生素治疗的小鼠更难从肌肉损伤中恢复过来。但是,当它们的肠道微生物群恢复时,这些动物治愈肌肉的能力也会提高。结肠 Tregs 通过抑制一种叫做 IL-17 的发炎讯号来帮助肌肉愈合过程。 IL-17A 对肌肉卫星细胞 ( muscle satellite cells, MuScs ) 有直接的影响。

团队表示:“ 因 RORg+ Treg 细胞在肌肉再生中, IL-17A 产生的时间调节具关键作用,在再生早期及时纳入 RORγ+ Treg 细胞似乎对于将 MuSCs 与 IL-17A 分隔开来的分化相当重要,进一步恢复体内平衡。”团队发现肠道免疫细胞能普遍发挥类似的修复作用,肠道 RORγ+ Treg 细胞可驱动远端部位的组织稳定状态,构成由微生物群协调的跨组织通讯模式。肝、肾和脾脏等器官都含有肠道 Treg,但低于受伤肌肉中的含量。脂肪肝小鼠的结肠 Tregs 水准明显高于肝脏健康的小鼠,证实肠道 Tregs 在控制肠道外发炎的作用。此外,患有脂肪肝并且经过基因工程改造而缺乏肠道 Tregs 的小鼠的疾病结果明显更差,肝脏疤痕形成更严重。证实了肠道 Treg 细胞在减少脂肪肝造成发炎和疤痕形成方面的保护作用。

该团队强调肠道微生物群的重要性,并建议更谨慎使用抗生素 ( antibiotic, Abx ) 。因为微生物群依赖 RORγ+ Treg 细胞对 IL-17 媒介的发炎的调节可能是跨多个肠外位点发挥作用的总轴。后续研究将可能为设计脂肪肝或受伤骨骼肌愈合的有益微生物疗法。

参考资料:1. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00045-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761323000456%3Fshowall%3Dtrue

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