帮忙还是帮倒忙?Th17 细胞可帮助对抗入侵病原体,却也造成免疫失调

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日本冲绳科学技术大学(Okinawa Institute of Science and Technology)发现了一种可用于治疗多种自体免疫疾病的化合物,如多发性硬化症(multiple sclerosis,MLS)和类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)等。这些疾病是当身体免疫反应变得紧张时,造成原本要攻击病原体和感染的免疫系统,反过来攻击健康细胞和组织。


研究团队的 Hiroki Ishikawa 教授说:“科学界对于人体细胞自体免疫性疾病发展关键的潜在机制,尚不清楚,但我们发现的一种可以抑制这些疾病发展的化合物。”这项发表在《Cell Reports》上的研究将有助于推进自体免疫性疾病治疗方法的发展。


该研究的重点是 T17 辅助细胞 (T helper 17 cells)。 Th17 细胞是 T 细胞的一种,构成免疫系统的主要部分。这些细胞大量存在于我们的肠道中,经过进化可以帮助我们对抗侵入性病原体,但若它们会过度活化,会将正常、健康的组织误认为是病原体,进而导致自体免疫失调。 Th17 细胞的生成需要糖分解(glycolysis),这是一种代谢过程,其中葡萄糖被分解并转化为能量以支持细胞的代谢需求。糖分解对 Th17 细胞及体内各种细胞生长都是不可或缺的。

然而,研究团队表示:“过度的糖分解似乎抑制了 Th17 细胞的活性,因此,我们假设糖分解过程中产生的分子可能会抑制细胞。”


有氧糖分解 (Aerobic glycolysis) 效应是 T 细胞存活和增殖所必需的代谢途径。磷酸烯醇丙酮酸 (phosphoenolpyruvate,PEP),每天在我们的身体中产生,这种化合物是葡萄糖转化为能量时产生的代谢物。研究人员发现,用 PEP 治疗可以抑制 TH17 细胞的成熟,使发炎反应消退。在分化 Th17 细胞时补充 PEP 或抑制下游糖分解酶,会增加细胞内 PEP 水平并抑制白细胞介素 17A(Interleukin 17A,IL-17A)表达。 PEP 补充剂可抑制 Th17 和 Th2 细胞特征分子的表达,但不会显著影响糖分解、细胞增殖或 T 辅助细胞的存活。接着,团队找到了一种名为 JunB 的蛋白质,对 Th17 细胞的成熟很重要。 JunB 通过与一组特定基因结合来促进 Th17 的成熟,而 PEP 借由阻断 JunB 活性来抑制 Th17 细胞的生成。


有了这些知识,研究人员每天对小鼠施用 PEP 可抑制 Th17 细胞的产生并改善 Th17 依赖性自体免疫脑脊髓炎,这些小鼠良好康复良好,显示 PEP 将有氧糖分解与 Th17 转录程序联系起来,对自体免疫疾病具治疗潜力。


在过去,开发自体免疫疾病治疗方法的研究人员通常着眼于抑制糖分解,进一步抑制 Th17 细胞。但糖分解是对体内各类型细胞都必不可少的,抑制它可能会产生显著的副作用。 PEP 可能是个新解方,能用作治疗而不会导致此类副作用。科学家们现在已经申请了专利以继续这项研究。


帮忙还是帮倒忙?Th17 细胞可帮助对抗入侵病原体,却也造成免疫失调(图1)


参考资料:1. https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)00216-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124723002164%3Fshowall%3Dtrue2. https://www.oist.jp/news-center/news/2023/3/6/potential-treatment-autoimmune-diseases-revealed-new-study

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