抗纤维化新方向?发现造成器官纤维化加剧的蛋白质 VGLL3!

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纤维化(fibrosis)是人体应对器官或组织损伤的修复反应,尽管纤维化确实能快速补偿组织损伤、保护组织器官完整性,但由于增生的纤维组织并不具备原来器官细胞的结构及功能,过度、失控的纤维化仍会导致组织功能障碍产生。在已开发国家中,约 45% 死亡病例与器官纤维化有关,目前并未存在能有效抵抗纤维化的药物。

《Nature Communications》新研究中,九州大学(Kyushu University)研究团队首度发现一种名为 VGLL3 的机械敏感蛋白(mechanosensitive protein)诱导增厚和疤痕组织的过程,有望引领新的抗纤维化治疗方法出现。

细胞外基质(extracellular matrix, ECM)是存在身体每个细胞中的蛋白质网络,同时具备让细胞相互通信与为器官提供结构等多种功能,当器官或组织受到损伤时,细胞外基质会被分泌出来帮助组织愈合,过多的细胞外基质会使细胞及组织硬化,促使器官纤维化产生。

在患病器官中,肌纤维细胞(Myofibroblasts)会过度产生细胞外基质主要成分之一的胶原蛋白,让纤维化如滚雪球的方式展开。为了解肌纤维细胞如何转变为病理状态,九州团队对小鼠模型施加了不同的物理刺激并观察细胞中基因表达如何改变,最终发现其中一个基因表达发生了一致的变化:VGLL3。

当心脏病发作,小鼠和人类心脏中的肌纤维细胞会表达更多的 VGLL3 蛋白,从而导致胶原蛋白的产生,在纤维化肝脏小鼠体内 VGLL3 也被发现有着更高的表达,后续阻止 VGLL3 活化的尝试也证实能减少小鼠这些器官纤维化的产生,显示 VGLL3 确实参与多个器官的纤维化。

研究人员发现,肌纤维细胞的机械刺激(mechanical stimuli)会刺激 VGLL3 活化产生胶原蛋白造成组织硬化,而硬化又导致机械刺激增加,再次诱导 VGLL3 活化刺激更多的胶原蛋白产生,如此持续不断就形成一种病理性循环,导致纤维化情况加剧。

考量到 VGLL3 介导的途径对纤维化的影响,研究人员认为相关研究应更投入探索这种蛋白质,目前只有几种药物可用于治疗纤维化,且各自都有使用上的限制,研究团队期望 VGLL3 未来能作为一种潜在靶点,为纤维化治疗的药物和疗法的开发再添助力。

参考资料:
1. Nature Communications, 2023, https://doi.org/10.1038/s41467-023-36189-62. https://www.kyushu-u.ac.jp/en/researches/view/2533. https://www.kyushu-u.ac.jp/ja/researches/view/878

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