在过去的十年中，免疫疗法的出现，让医学界第一次相信“治愈”癌症是可能的。

除了大家熟知的免疫检查点抑制剂，越来越多的免疫疗法横空出世。比如获得FDA批准的CAR-T疗法给血液肿瘤患者带来颠覆性的生存获益；此外，2022年1月，全球首款实体瘤TCR-T疗法Kimmtrak也获批了，这意味着T细胞疗法向实体瘤正式发起挑战，具有里程碑式的意义！

而近期，我们再次收到好消息，在实体肿瘤领域备受关注的TILs疗法得到FDA的积极反馈，计划将在2022年8月前正式提交上市申请；除此之外，国内首款TIL细胞药物GT101也获得中国药监局批准正式开展临床试验，这意味着大名鼎鼎的TILs疗法距离正式获批上市的脚步越来越近啦！

2022年4月22日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网显示，沙砾生物自主研发的GT101注射液（受理号：CXSL2200061）正式获得国家药品监督管理局（NMPA  ）的临床试验默示许可。值得一提的是，GT101是国内首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），具有里程碑式的意义！

2022年4月24日，上海君赛生物科技有限公司（以下简称君赛生物）自主开发的首款TIL细胞药物“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液（GC101 TIL）”（受理号：CXSL2200070）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。该品种是全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞药物，其有效性与安全性经过临床验证，可大幅提高TIL细胞疗法的可及性。

关于TIL细胞疗法

TIL，全称Tumor Infiltrating Lymphocytes，是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞及NK细胞等。这些细胞是机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。

和CAR-T一样，TILs属于过继性免疫治疗的一种，但是这是一种赶超CAR-T的新型实体瘤T细胞疗法。

TILs疗法识别杀伤能力更强

TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，其自然靶向该患者肿瘤特异性抗原。而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。

TILs细胞培养过程与其他免疫治疗不同

这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。相比之下，CAR-T和TCR-T中用于治疗的T细胞是通过基因转染技术改造的外周血T细胞，是进行修饰而非筛选培养，因此，精准识别的能力与TIL细胞相差甚远。

TILs疗法扩增数量庞大

TILs细胞经过分离筛选后，会加入白细胞介素2进行培养，增加免疫细胞存活的几率，最大限度的扩增免疫细胞，达到数百亿~数千亿级别，确保T细胞的有效性和活性后重新注入到患者体内，这意味着体内的抗癌“兵力”大大增强。

开创性疗法-TILs细胞疗法问世

TILs疗法始于1980年代后期，是美国国家癌症研究所（NCI）的Steven A. Rosenberg团队开创的新型免疫疗法，他本人也在2013年荣获癌症护理巨人奖。

1986年，Rosenberg第一次在一位晚期的黑色素瘤患者手术切下来的肿瘤组织里惊讶的发现，除了大量的肿瘤细胞外，竟然还有一小部分淋巴细胞，而这些深入到肿瘤组织内部的免疫细胞或许是识别和杀伤能力最强的免疫细胞，也是深藏在肿瘤患者体内能够拯救晚期患者的宝藏，它们被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。

随后，Rosenberg教授马上将这项巨大的发现转化到临床治疗。1988年，他首次在一位晚期黑色素瘤患者中进行了自体TILs过继性细胞治疗，结果和他的预期完全一致，这位晚期转移性黑色素瘤患者的肿瘤客观消退。此后这意味着，实体肿瘤的克星-TILs疗法正式诞生。

近年来，TILs疗法攻破了一个又一个实体肿瘤，在国际上发表了众多重磅研究数据，成为治疗原发或继发肿瘤的新武器。

• 黑色素瘤  TILs疗法在黑色素瘤中的研究是最早也是最多的，并且取得的数据也是目前最好的。66例接受过PD-1或靶向治疗进展后的极晚期黑色素瘤患者接受TILs治疗后，结果显示：疾病控制率（DCR）高达80.3％；客观缓解率达到36.4%。更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。

• 宫颈癌  有27名可评估的患者。平均注入280亿TILs细胞；6次白细胞介素-2。结果显示：客观缓解率（ORR）44%，完全缓解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高达85%。即12名的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答；中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答；没有任何严重的副作用发生。

• 肺癌  由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H. Lee Moffitt ）开展的，Ⅰ期临床结果公布：在12名可评估的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中2名患者达到持久的完全缓解。值得振奋的是，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有所缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%！

• 肉瘤  据首次公布的数据显示，客观缓解率（ORR）达到33.3%。

• 卵巢癌  数据显示，6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。

除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。

肿瘤的免疫疗法被誉为攻克癌症的希望，不管是目前已经在众多癌症中获批的PD-1免疫检查点抑制剂疗法，还是过继性细胞免疫治疗，以及众多如火如荼研发中的癌症疫苗，都只是免疫学冰山中的一角。研究人员正在挖掘冰山中蕴藏的更多信息，如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处，给我们越来越多生存的希望，而攻克癌症的希望，或许就在其中。期待免疫疗法取得更多突破，给癌症患者带来更多奇迹。