近年来全球间充质干细胞的临床试验成果

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最近发布在《Stem Cells International》上发表了一篇题为:“The Clinical Trials of Mesenchymal Stromal Cells Therapy”的综述。

近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图1)


文章内容主要阐述近年来全球间充质干细胞的临床试验成果。


简介:一般而言,干细胞是指具有增值、分化和自我更新能力的未分化细胞群。关于效力,干细胞属于四种类型之一,包括单能细胞、专能细胞、多能细胞和全能细胞


如果干细胞保持自我更新的能力并且只能分化成单个组织层的细胞类型,则它们被定义为单能干细胞。如果干细胞在单个胚层内分化成几种不同的细胞类型,则它们被定义为多能干细胞。


如果它们从所有三个胚层分化成细胞类型,即外胚层、中胚层、内胚层和功能配子,则称为多能干细胞。全能干细胞可以形成成人生物体和胚胎外组织的所有细胞类型 。

近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图2)


根据组织的来源,干细胞也分为胚胎和成体。近年来引入了一种称为诱导多能干细胞(iPSCs)的新型干细胞。胚胎干细胞 (ESCs) 来源于植入前囊胚的内细胞团,被定义为多能干细胞。成体干细胞存在于成体组织中并补充衰老细胞并随后再生受损组织。这些细胞,主要包括造血细胞、神经嵴衍生细胞和间充质干细胞 (MSCs),也被称为多能干细胞。


如今,干细胞治疗不仅站在组织工程和再生医学的前沿,而且在基因和药物传递系统等其他医学领域也越来越发展。根据美国国家医学图书馆 ( https://clinicaltrials.gov )),截至2021年5月18日,全球共有6205项干细胞治疗临床试验注册。其中,1240个与MSC治疗有关。


如上所述,近年来科学家对基于MSC的治疗的兴趣有所增加。因此,目前的综述论文旨在描述MSCs的特征以及基于MSC的治疗的最新进展。


方法:通过美国国家医学图书馆(https://clinicaltrials.gov )检索了MSC治疗的临床试验) 使用关键词“间充质+治疗”。试验期仅限于2016-2020年。搜索结果显示1240次试验。选择文章的标准是它们的状态。选择完成的、活跃的和招募试验。因此,选择了其中的290个以在表1-3中总结其可用数据。


表4中总结的数据是通过PubMed数据库搜索“间充质+治疗”关键词并省略表1-3中列出的疾病获得的。


提供表4的目的是找出已在MSCs的临床前实验中治疗但尚未转化为临床试验的病症。


间充质干细胞治疗的临床试验

近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图3)


间充质干细胞治疗的临床试验

近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图4)


间充质干细胞治疗的临床试验

近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图5)


间充质干细胞的细胞来源           


MSCs可以很容易地从几种组织中分离出来,并且可以在体外有效地培养。由于临床试验中MSCs的主要来源是脐带、骨髓和脂肪组织,因此下文讨论了源自这些组织的MSCs(图1)。

近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图6)

2016-2020年间间充质基质/干细胞 (MSC) 来源在MSC治疗临床试验中的贡献频率(美国国家医学图书馆)


间充质干细胞的治疗应用           


已经研究和讨论了不同类型的基于MSC的疗法,用于治疗多种疾病,例如移植物抗宿主病、克罗恩病 、1型糖尿病、多发性硬化症 (MS) 、狼疮、心血管疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、脊髓损伤, 肾衰竭、皮肤病、阿尔茨海默病和帕金森病。


MSCs的治疗机制           


已经为MSCs提出了多种治疗机制。探索这些机制对于帮助科学家选择合适的MSCs剂量、给药途径和最佳植入时间至关重要。如下所述,MSCs对特定疾病的治疗作用可能涉及多种机制。


MSCs的治疗潜力可归因于它们的分泌和免疫调节特性。免疫调节反应取决于细胞间相互作用机制和分泌因子的释放。间充质干细胞分泌多种生物活性分子,包括生长因子和抗凋亡因子,包括VEGF、HGF、IGF-1、TGF- β、bFGF和stanniocalcin-1。MSC衍生的分泌因子诱导细胞增殖和血管生成并限制损伤部位。当组织受伤时,IL-1、IL-2、IL-12、TNF- α和INF- γ等分子会在损伤部位产生炎症反应。这种反应阻止了祖干细胞的再生过程。


MSCs分泌PGE-2、iNOS、iDO、HLA-G5和LIF导致炎症减少和免疫系统细胞功能的后续调节。


归巢同时也是MSCs的一个特征,指的是它们倾向于归巢到受伤组织。MSCs中的这种能力,这是由Saito等人首先发现的。


此外,移植后MSCs归巢到受损组织表明它们是非常有前途的药物载体。MSCs归巢受多种因素影响,包括移植时间和数量、预处理、培养方法以及MSCs的移植方法。


另一种可能的治疗机制是间充质干细胞的分化。


如上所述,这些细胞具有分化成不同细胞的能力,例如脂肪细胞、软骨细胞、成骨细胞、成肌细胞和神经元样细胞。这种能力导致MSC在组织和支架工程中的成功应用。


产生营养因子是另一种机制,因为MSC具有作为营养因子池的作用。在受伤区域归巢MSCs后,局部刺激会刺激MSCs分泌生长因子,这些生长因子在组织再生、血管生成和防止细胞凋亡中发挥作用。


应用间充质干细胞的方法           


一般来说,已经提出了八种管理方法来应用MSC。这些方法包括静脉注射 (IV)、动脉内注射 (IA)、鞘内注射 (IT) 、心内注射 (IC) 、关节内注射注射 (IAT), 肌肉注射 (IM) , 骨内注射 (IO) , 以及将细胞植入基质或植入装置。


根据对2014-2018年MSCs临床试验的研究,临床试验中最常用的给药方法是IV。下一个常见的方法是IT、IAT、IC、IM和IO,按应用顺序排列。


间充质干细胞的临床应用           


尽管间充质干细胞具有显著的潜力,使其成为治疗大量疾病的有利候选者,但从美国国家医学图书馆获得的统计数据概览显示,在377,550项研究中,有6205项与临床干细胞治疗有关(1.6% ),其中只有1240个与基于MSC的治疗有关(0.3%)(图2)


尽管如此,关于细胞剂量和适当的给药途径和时间仍然存在一些问题,这些问题限制了MSC在临床实践中的使用。


近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图7)

2016-2020年在该领域完成的部分临床试验


(除早期1期外的所有阶段,不适用)列于表1。表2和表3显示2016-2020年期间积极招募MSC治疗的临床试验(美国国家医学图书馆)。


根据该表,已研究了MSCs在治疗多种疾病方面的潜力,包括心肌梗塞、糖尿病、脊髓损伤和系统性狼疮。


综合这三张表,发现已完成或正在进行的临床试验大多与神经系统疾病有关,而招募的临床试验大多与呼吸系统疾病有关。目前,由于大流行的COVID-19,呼吸系统疾病主要吸引了全世界的研究人员。此外,中国在MSC治疗的临床试验方面排名第二(图3)。

近年来全球间充质干细胞的临床试验成果(图8)


未来展望           


大量针对间充质细胞疗法的试验从科学家的角度显示了这种疗法的重要性,如果这些试验成功,它们将对人类生活产生积极的影响。尽管MSCs治疗的发展速度越来越快,但由于MSCs给药的时机和最佳剂量等挑战,临床医生并未普遍使用它。


因此,鼓励未来研究MSC治疗此类疾病的临床试验的可能性。间充质干细胞的潜力让人想起未来的药物可以治疗一些无法治愈的疾病,包括与衰老有关的疾病。


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